뉴욕 대학에서 저널리즘을 전공한 멕 라이언은 캐스팅 디렉터였던 어머니의 도움으로 TV 드라마를 통해 연기생활을 시작한다. 멕 라이언의 스크린 진출작은 재클린 비셋과 공연했던 <여인의 계단>으로, 이 영화에서 그녀는 재클린 비셋의 연인을 사로잡는 조숙한 여학생으로 출연하였다.
멕 라이언이 영화에서 주목을 받기 시작한 것은 톰 크루즈 주연의 영화 <탑 건>에 출연하면서부터. <탑 건>에서 동료를 잃고 실의에 빠진 톰 크루즈를 위로하던 '캐롤' 역을 맡아 얼굴을 알리게 된 그녀는 이후 멜로물에 주로 출연하며 로맨틱 코미디의 요정으로 떠오른다. 1989년 작품 <해리가 샐리를 만났을 때>로 이러한 이미지를 구축한 멕 라이언은 <시애틀의 잠 못 이루는 밤>, <아이큐>, <프렌치 키스> 등에 출연하며 전성기를 맞이한다.
1996년 에드워즈 즈윅 감독의 <커리지 언더 파이어>를 통해 연기변신을 시도했지만, 그다지 좋은 평을 얻지 못한 그녀는 이듬해 <애딕티드 러브>에 출연하면서 로맨틱 코미디로 되돌아갔고 <유브 갓 메일>, <지금은 통화중> 등 예전과 비슷한 분위기의 영화에 출연하면서 인기를 유지해갔다. 그러나 2003년, 제인 캠피온 감독의 <인더컷>에 출연하면서 멕 라이언은 배우로서 새로운 전기를 맞이하게 된다. 로맨틱 코미디의 요정에서 벗어나 과감하고 적극적인 연기를 펼친 그녀는 평단과 관객으로 부터 많은 찬사를 받았고, 이듬해 출연한 <로프에 대항해>에서의 강인한 모습으로 연기 변신에 성공했다는 좋은 평가를 얻었다.
또한 멕 라이언은 1995년 자신이 주연을 맡았던 <프렌치 키스>를 시작으로 <엑소시즘>, <웨딩 플래너>, <데저트 세인츠>등의 작품에서 제작자로 참여하여 숨겨둔 재능을 발휘하기도 하였다.